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胃腸道疾病

2019-04-24武田公司發(fā)表ART-648用于治療NASH的臨床前研究數(shù)據(jù)

磷酸二酯酶4（PDE4）通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的cAMP發(fā)揮著多種角色，在影響生理功能的同時也可能導(dǎo)致疾病。靶向PDE4的策略在治療炎癥性疾病中有效。遵循治療代謝和纖維化疾病的策略，武田公司開發(fā)了ART-648（TAK-648），一種新的選擇性PDE4抑制劑，用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潛在治療。在體內(nèi)試驗(yàn)中，ART-648被用于治療LDL受體缺失的（LDLr-/-）改良膽堿缺乏飲食的小鼠，分別給藥1、3和10 mg/kg持續(xù)7周（預(yù)防模式），或4和8 mg/kg給藥持續(xù)10周（治療模式）。ART-648也被用于治療飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）的小鼠（3 mg/kg）。結(jié)果顯示，ART-648能夠劑量依賴的降低肝纖維化面積、甘油三酯含量、肝內(nèi)膠原蛋白-I的基因表達(dá)（P值均< 0.05），同時降低了腫瘤壞死因子（TNF）和金屬蛋白酶抑制因子1的表達(dá)（P值均<0.05）。治療對小鼠體重和DIO小鼠的食物攝取量和脂肪量均有顯著影響（P值均< 0.05），單劑量給藥后能夠增加氧和能量的消耗。在人全血中，ART-648以劑量依賴的方式抑制LPS誘導(dǎo)的TNF釋放。上述數(shù)據(jù)表明ART-648具有抗纖維化、抗炎和抗代謝作用，揭示它有望應(yīng)用于NASH的治療。

（Amano,Y. et al. 54th Annu Meet Eur Assoc Study Liver (EASL) (April 10-14, Vienna)2019, Abst SAT-356）

免疫調(diào)節(jié)劑

2019年4月10日，一款基于RNA的佐劑CV-8102與已上市狂犬疫苗聯(lián)用的I期臨床結(jié)果發(fā)布

CureVac公司最近發(fā)表了一項(xiàng)I期研究的結(jié)果，評估了單獨(dú)使用佐劑CV-8102或與上市狂犬病疫苗（Rabipur，GSK）聯(lián)用在健康的志愿者中的安全性、耐受性和免疫原性。CV-8102是一種Toll樣受體7/8（TLR7/8）和維甲酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）激動劑的基于RNA的佐劑，旨在增強(qiáng)免疫原性較差抗原的免疫原性。在動物模型中，CV-8102已被證明能夠提高流感和狂犬疫苗的效力。此外，當(dāng)與重組蛋白和抗原衍生肽結(jié)合時，它能引起強(qiáng)烈的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。在首次人體試驗(yàn)中，56名健康男性志愿者分別接受了50~100 mcg的CV-8102單藥（n = 11）、CV-8102和Rabipur聯(lián)用（n = 20）或Rabipur單藥（n= 25，對照組）的研究。CV-8102的單獨(dú)使用或聯(lián)用主要引起1級或2級局部或全身反應(yīng)，無相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。100 mcg劑量的CV-8102可導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白的顯著升高，從而停止了進(jìn)一步提高劑量。誘導(dǎo)狂犬病毒中和效價(jià)（VNTs）是一種測量免疫增強(qiáng)潛力的方法，CV-8102（25~50 mcg）聯(lián)合小劑量的Rabipur可顯著改善VNT的反應(yīng)動力學(xué)。此外，50 mcg CV-8102還能增強(qiáng)1/10劑量的Rabipur的VNT反應(yīng)程度，但在14名受試者中有2人出現(xiàn)了嚴(yán)重但自限的流感樣癥狀。該研究的結(jié)論是，CV-8102在25~50 mcg劑量下是安全的，并顯示了可接受的反應(yīng)原性，同時能夠顯著提高狂犬病疫苗的免疫原性。

（Doener,F. et al. Vaccine 2019, 37(13): 1819）

感染

2019年4月24日，RO-7049389用于治療慢性HBV感染的I期臨床數(shù)據(jù)發(fā)布

羅氏公司的研究人員報(bào)告了RO-7049389正在進(jìn)行的一期研究結(jié)果，評估了該藥對慢性HBV感染且未經(jīng)治療患者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和抗乙型肝炎病毒（HBV）的療效。從三組慢性HBV感染患者的機(jī)制驗(yàn)證（POM）研究中，分別評估了PK、安全性和藥效學(xué)數(shù)據(jù)，包括200 mg每日兩次（n = 7，標(biāo)準(zhǔn)膳食）、400 mg每日兩次（n = 7，標(biāo)準(zhǔn)膳食）隊(duì)列，以及600 mg每日一次（n = 7，禁食），所有受試者均治療28天。結(jié)果顯示，患者的PK性質(zhì)與之前研究中健康志愿者相似，RO-7049389沒有出現(xiàn)C_max和AUC_tau的積累。所有POM隊(duì)列HBV的DNA和RNA均明顯下降。HBV DNA較基線下降的中位數(shù)分別為2.7、3.2和2.9log10 IU/mL（200 mg組、400 mg組和600 mg組）。HBV RNA下降的中位值為1.6和2.3 log10拷貝/mL（200 mg組和400 mg組），600 mg組的結(jié)果仍有待確定。給藥期間未見病毒學(xué)突破，給藥28天內(nèi)HBsAg或HBeAg抗原水平未見明顯變化。數(shù)據(jù)顯示，健康志愿者和HBV感染患者的安全性相似，22例HBV患者中有14例報(bào)告了總計(jì)39例不良事件（AEs），其中3例患者治療后出現(xiàn)3級ALT/AST升高，停藥后隨訪恢復(fù)。綜上所述，本研究的初步數(shù)據(jù)表明，在慢性HBV感染患者中，RO-7049389的耐受性良好；在28天的給藥期間， RO-7049389具有較強(qiáng)的抗HBV活性。RO-7049389與其他藥物的聯(lián)合用藥評估需進(jìn)一步進(jìn)行。

（Gane, E. et al. 54th Annu Meet Eur AssocStudy Liver (EASL) (April 10-14, Vienna) 2019, Abst FRI-219）

代謝類疾病

2019年4月24日，帕金森藥物能夠抑制肥胖基因

來自北京生命科學(xué)研究所和中科院北京基因組研究所的研究人員近日發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的帕金森治療藥物——恩他卡朋（entacapone），是一個FTO蛋白抑制劑。全基因組關(guān)聯(lián)分析表明，F(xiàn)TO編碼的脂肪和肥胖基因與體重相關(guān)，F(xiàn)TO蛋白還影響著大腦、肝臟和脂肪組織等多個器官的代謝。研究人員使用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選，發(fā)現(xiàn)FDA已批準(zhǔn)的藥物恩他卡朋是一種潛在的FTO抑制劑。結(jié)構(gòu)和生化研究發(fā)現(xiàn)，恩他卡朋在體外能夠直接與FTO結(jié)合并抑制其活性。此外，恩他卡朋還能夠與叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O1（FOXO1）發(fā)生相互作用，降低飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的體重和空腹血糖濃度。

（Peng, S. et al. Sci Transl Med2019, 11(488): pii: eaau7116）

圖3 恩他卡朋Entacapone的結(jié)構(gòu)

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2019年4月5日，二甲雙胍在阿爾茨海默癥模型中有積極作用

有證據(jù)表明糖代謝受損與阿爾茨海默癥相關(guān)，拉脫維亞大學(xué)的科學(xué)家們對糖尿病藥物二甲雙胍在阿爾茨海默癥大鼠模型中的作用進(jìn)行了評估。利用鏈脲霉素誘導(dǎo)大鼠認(rèn)知功能損害后，使用口服二甲雙胍75 mg/kg、100 mg/kg或生理鹽水21天進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，兩種劑量的二甲雙胍都能夠改善水迷宮測試評估的空間學(xué)習(xí)和記憶能力及三箱社交實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn)，且劑量越大效果越好。鏈脲霉素可以降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1在皮質(zhì)和海馬的表達(dá)，而二甲雙胍則顯著增加了這些區(qū)域的GLUT1表達(dá)。上述發(fā)現(xiàn)給出了干預(yù)早期阿爾茨海默癥發(fā)展的一種可能手段。

（Pilipenko,V. et al. 14th Int Conf Alzheimer Parkinson Dis (AD/PD) (March 26-31, Lisbon)2019, Abst 338）

目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)腦成像研究，將對納入糖尿病預(yù)防成果研究（DPPOS）的患者隨機(jī)使用二甲雙胍或安慰劑進(jìn)行治療，以評估阿爾茨海默癥大腦成像的生物標(biāo)志物。

（ClinicalTrials.govIdentifier NCT03757910）

圖4 鹽酸二甲雙胍的結(jié)構(gòu)

內(nèi)容來源：摘自科睿唯安藥物新聞Bioworld Science。